Земля Хмельниччини, життя людей на якій спалахнуло 300 тисяч років тому, уподовж віків була багатющою скарбницею світової цивілізації і культури. Саме тут, біля села Луки-Врублівецької на березі річки Дністер археологи віднайшли перше в Україні місцепоселення людини.
В ІІ-І тис. до н.е. на початку нашої ери поселення вже були на всій нинішній території області. Етнокультурне формування буго-дністровських родоплемінних поселень проявляється в кінці кам'яного віку та в добу міді і бронзи ІV-ІІ тисячоліття до н.е.
В І тисячолітті до н.е. на Поділлі залізні знаряддя витісняють кам'яні, що прогресивно впливає на матеріальну і духовну культуру. У скіфський період (VІІ-ІІІ ст. до н.е.) на території Поділля протослов'яни займалися землеробством і скотарством, мали залізоробне, бронзоливарне та ювелірне ремесла, масову кераміку, скляні вироби.
На території області виявлено 30 поселень доби палеоліту, 60 пам'яток неоліту, 150 пам'ятників трипільської землеробської культури, близько 50 пам'яток пізнього періоду міді і бронзи. В області відомо понад 20 курганських могильників і поселень, більше 100 пам'яток ранньо-черняхівської культури.
В перші століття нашої ери територію краю населяли землеробні племена черняхівської культури. Наприкінці І століття н.е. Поділля заселяють східнослов'янські племена уличів і тиверців, які входили до складу Київської Русі.
В середині першого тисячоліття н.е. негативну роль в історії Поділля відіграли гуннська і аварська навали, що призвело до небаченого спустошення краю, занепаду матеріальної і духовної культури.
Економічному і культурному розвитку слов'янського населення краю сприяло утворення в ІХ столітті Давньоруської держави та 200-річне перебування в ній Поділля.
В середині ХІ ст. Поділля входить до складу Галицької Русі, а з 1199 року – до Володимиро-Галицького князівства. Політико-адміністративним центром Дністровського Поділля була Бакота. В цей час будуються монастирі, замки, храми.
Серед давньоруських міст в археологічних дослідженнях і літописах згадуються Бакота, Кам'янець-Подільський, Ушиця, Каліус, Ізяслав, Хотин, Меджибіж, Полонне та інші міста ХІ-ХІІІ ст.
У 1214 році с. Тихомель (нині село Білогірського району) було столицею Володимиро-Галицького князівства.
Північно-західна частина Поділля і південно-східна частина Волині відомі в цей час як Болохівська земля.
У ХІІІ столітті на Поділля вторглися монголо-татари. Вони зруйнували Бакоту, Стару Ушицю, Полонне, Тихомель, Ізяслав та інші населені пункти. Наслідки розкопок в селі Городищі Шепетівського району засвідчують трагічну картину загибелі наших далеких предків під час героїчної оборони від нападу монголо-татар.
У 1362 році великий князь литовський Ольгерд, розбивши на Синіх Водах трьох татарських князів, передав Поділля литовським феодалам Коріатовичам.
В 1433 році, внаслідок поразки у війні з Польщею, литовський князь продав Поділля Польщі. Оволодівши Поділлям, польські магнати у 1434 році створили воєводство з центром у Кам'янці-Подільському. З середини ХV століття посилюються татарські напади.
Під час нападу на Поділля, Волинь і Галичину в 1575 році татари полонили понад 55 тисяч чоловік, забрали 150 тисяч коней, 500 тисяч худоби.
Протягом ХV-ХVІІ ст. на Поділлі зводяться нові і перебудовуються старі оборонні споруди. Починаючи з 1386 року, на протязі багатьох віків головною резиденцією багатих і славетних князів Острозьких, Заславських, Сангушків був Ізяслав.
Кам'янець-Подільська фортеця.
Кам'янець-Подільський, Смотрич, Чорнокозинці, Зіньків, Меджибіж, Теофіполь, Рихта та ряд інших стають не лише оборонними, але й ремісничими та культурно-релігійними центрами. В 1583 році у Подільському воєводстві налічувалось 64 міста, в 40-х роках ХVІІ ст. – 111.
Магдебурзьким правом користувалися Пилява, Зіньків, Теофіполь, Сатанів, Миньківці, Жванець, Полонне та інші.
У ХVІ-першій половині ХVІІ століття в подільських містах поширюється цеховий устрій. Ремісники об'єднувалися у цехи. На початку ХVІІ ст. відомі гончарні цехи у 8 містах, шевські – у 8, для обробки дерева – у 4 містах, кушнірські – у 9. В цей час запроваджено фільварково-панщинну систему господарства, широко використовуючи дарову працю селян-кріпаків.