У 1594-1596 роках відбулося селянсько-козацьке повстання під проводом Северина Наливайка. Одна із найяскравіших сторінок історії Поділля – період козаччини, період національно-визвольної війни українського народу 1648-1654 років проти поневолювачів.
За допомогою місцевого населення селянсько-козацькі війська Максима Кривоноса 12 липня 1648 року оволоділи фортецею Полонного, протягом 16-18 липня завдали поразки шляхетським загонам під Старокостянтиновом, а з 20 липня – під Меджибожем Летичівського району.
Богдан Хмельницький.
Здобувши 13 вересня 1648 року перемогу над 100-тисячною шляхетською армією під Пилявцями, Богдан Хмельницький 16 вересня скликав під Старокостянтиновом козацьку раду, яка прийняла рішення продовжувати боротьбу до повного визволення народу від іноземного гніту.

Меджибіж. Фортеця.
У червні 1649 року полк Данила Нечая завдав поразки подільським шляхетським загонам під Меджибожем, а основні сили українського війська – війську Речі Посполитої під Старокостянтиновом.
У квітні 1651 року під Кам'янцем-Подільським відбулося кілька сутичок з ворожими військами, які завершилися перемогою селянсько-козацьких полків. Влітку 1653 року від шляхетських загонів очищено все Поділля. Восени 1653 року військо Богдана Хмельницького оточило під Жванцем польсько-шляхетську армію на чолі з королем Я.Казиміром. Влітку 1655 року Поділля вдруге було очищене від шляхетських загонів російсько-українськими військами під керівництвом Б.Хмельницького. У другій половині ХVІІ ст. посилюються знову напади турецько-татарських орд. У грудні 1666 року татари пограбували Ляховець, Полонне, Лабунь і Меджибіж. 27-річне перебування турків у краї довело його до розорення і спустошення. 22 вересня 1699 року Туреччина під тиском Росії повернула Поділля Польщі.
1702 року піднялась нова хвиля визвольної боротьби проти польсько-шляхетського поневолення. Особливого розмаху набуло селянсько-гайдамацьке повстання 1750 року, що охопило все Поділля.